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Design, synthesis and characterization of suitable nitrones for several synthetic applications
(2013-11-21) Melicchio, Alessandro; Bartolino, Roberto; Gabriele, Bartolo; Maiuolo, Loredana
The present work takes advance of nitrone chemistry flexibility in order to synthesize, on one hand, bisphosphonates containing N,O-carbocyclic nucleoside units with potential biological activity, starting from nitrones with functionalizable ester or methylen bisphosphonated groups. On the other hand, to synthesize suitable allyl cyclic nitrones undergoing 2-aza-Cope rearrangement in order to study the [3,3]-sigmatropic process that has been rarely detected until now with neutral molecules which are nitrones. The synthetic strategy that we used for the bisphosphonates compound involves the synthesis of suitable nitrones and subsequently 1,3-dipolar cycloaddition reaction between these substrates and various vinyl nucleobases that carries at formation of isoxazolidinyl nucleosides. We decided to synthesize them for their significant pharmacological properties that make them very appealing: they showed a considerable cytotoxic activity against several human cell lines and therefore they could be successfully employed as anticancer drugs. Furthermore, bisphosphonates can be considered as stable analogs of pyrophosphate, that is implied in the physiological regulation of bone calcification and resorption. Moreover, during the staying at the University of Zaragoza in Spain, a synthesis of suitable cyclic allyl nitrones was carried out. In general aza-Cope rearrangements have attracted great interest because of the ubiquitous presence of nitrogen-containing structures in natural and biological products as well as synthetic intermediates. These compounds give rise to 2-aza-Cope rearrangement and we reported a full experimental study based on NMR kinetic experiments of the activation energies required for both neutral and catalyzed 2-aza- Cope rearrangements of nitrones
Small molecules from cycloaddition reactions: synthesis, theoretical perspectives, and biological evaluation
(Università della Calabria, 2023-02-07) Tallarida, Matteo Antonio; Maiuolo, Loredana; Catalano, Stefania; Breugst, Martin; Rutjes, Floris
The research work is related to a Ph.D. course in Translational Medicine of the Department of Pharmacy, Health, and Nutritional Sciences, University of Calabria. The project was carried out at the Department of Chemistry and Chemical Technologies of the same institution under the supervision of Prof. Loredana Maiuolo in the Laboratory of Organic Synthesis and Chemical Preparations (LabOrSy) headed by Prof. Antonio De Nino. The main subject of this research regards the use of cycloaddition reactions for the synthesis of small molecules with potential biological activity in diverse contexts. Alongside the prominent synthetic part, a series of QM computational studies were conducted to clarify some reaction mechanisms. In addition, molecular docking studies were performed to propose potential targets for some of the prepared compounds. The work is subdivided into four main parts. The first chapter is dedicated to the synthesis of 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles, to a series of molecular docking simulations, and to the biological evaluation of two compounds as inhibitors of the permeability transition pore opening event. The second part is about the microwave-assisted synthesis of isoxazolidine bisphosphonates as potential farnesyl pyrophosphate synthase (hFPPS) inhibitors. The third chapter focuses on the use of pyridinium ylides as building blocks for the multicomponent synthesis of indolizines and spirocyclopropyl oxindoles. The reaction mechanism regarding these latter was computationally investigated. The fourth – and last – chapter regards the synthesis and the radical expansion reaction of norbornane derivatives. A computational assessment of the mechanism is reported also in this case. All the computational studies reported in chapters 1, 3, and 4 were conducted in the frame of an abroad research stay spent in the Computational Chemistry Group headed by Dr. Gonzalo Jiménez Osés of the Center for Cooperative Research in Biosciences (CIC bioGUNE).
Stereoselective synthesis ofN,O-nucleosides via 1,3- dipolar cycloaddition of diacetone-D-glucose derived nitrone with vinylnucleobases Determination ofthe diglyceride content in olive oils by employing PNMR spectroscopy
(2012-11-30) Stabile, Gaetano; Maiuolo, Loredana; Gabriele, Bartolo; Bartolino, Roberto
Il lavoro svolto durante il periodo di dottorato di ricerca è stato suddiviso in due progetti: il primo incentrato sulla sintesi di analoghi nucleosidici di tipo isossazolidinici mediante l‟impiego di cicloaddizioni 1,3-dipolari, il secondo progetto basato sulla determinazione del contenuto di digliceridi negli oli d‟oliva mediante spettroscopia 31P NMR, spostando la nostra attenzione nel campo dell‟agroalimentare. Nel primo progetto come primo step, si è costruito un glicosil nitrone opportunamente protetto, a partire da uno zucchero, il diacetone D-glucosio e, successivamente, si è passati alla sua cicloaddizione 1,3-dipolare con un set di vinilnucleobasi, preparate mediante vinilazione diretta delle seguenti nucleobasi: N-1-viniltimina, N-1-vinil-5-fluorouracile, N-1-viniluracile, N-1- vinilcitosina e N-9-viniladenina. Il metodo di sintesi utilizzato, si è dimostrato soddisfacente viste le buone rese, i tempi brevi di reazione, l‟alta regiospecificità e un rapporto diastereoisomerico in favore prevalentemente dello stereoisomero eso rispetto a quello endo, riscontrando quindi una minore formazione di prodotti collaterali senza dover ricorrere ad alcun tipo di protezione delle vinilnucleobasi usate, per le cicloaddizione condotte in microonde ed in assenza di solvente. Nello stesso tempo si è cercato di sintetizzare nitroni di zuccheri a catena aperta in modo da avere degli ossidrili facilmente disponibili per successive trasformazioni. La sintesi ha previsto l‟iniziale formazione di N-benzil-Nglicosilidrossilammina a partire da N-benzilidrossilammina e 2,3,4,6-tetra-Obelzilglicopiranosio. L‟idrossilammina ottenuta, in equlibrio con la forma nitronica, è stata fatta reagire con la N-1-viniltimina, la nucleobase generalmente più attiva verso questa tipologia di sintesi. I composti ottenuti, i 4'-aza analoghi di dideossinucleosidi, già da tempo fanno parte di una classe di substrati che mostrano una potenziale applicazione nei trattamenti antitumorali e contro la diffusione di patologie di natura virale. In tempi brevi i substrati isossazolidinici ottenuti saranno sottoposti a prove biologiche per verificarne la loro attività. Questo progetto si aggiunge alla ricerca attualmente in atto presso il laboratorio di sintesi organica della Dott.ssa Loredana Maiuolo e il suo gruppo di lavoro, circa lo studio di cicloaddizioni 1,3-dipolari per la costruzione di eterocicli a cinque termini diastereoisomericamente puri. Le conoscenze e la manualità acquisita, nel primo progetto, nel campo della sintesi organica sono state utili per la messa a punto del secondo progetto che prevede, inizialmente, la sintesi di standard per la determinazione di digliceridi in oli vergini d‟oliva. I digliceridi (DG), costituenti minor dell‟olio vergine di oliva, possono essere utilizzati nella determinazione del processo di invecchiamento dell‟olio, in base all‟osservazione che un olio fresco presenta maggiori quantità di 1,2- DG e che la sua concentrazione nel tempo diminuisce per isomerizzazione nell‟1,3-DG. Sebbene non esista una regolamentazione ufficiale che stabilisca il contenuto dei vari DG nei diversi oli di oliva, è tuttavia possibile considerare che oli di oliva freschi della stessa varietà di olive siano quelli che contengono un rapporto di 1,3-DG/1,2-DG basso. La spettroscopia NMR può costituire un metodo di indagine alquanto valido nella determinazione dei digliceridi, anche se l‟applicazione di 1H e 13C NMR risulta abbastanza complessa, considerando grosse sovrapposizione di segnali prevalentemente in alcune zone dello spettro. È possibile, invece, pensare di derivatizzare il gruppo funzionale alcolico presente sulla catena diacilglicerolica mediante reagenti al fosforo e utilizzare la spettroscopia 31P NMR per identificare la presenza di 1,2-digliceridi in oli freschi e verificare analiticamente la formazione di 1,3-digliceridi rispetto all‟1,2-derivato in fase di invecchiamento dell‟olio stesso. In questo lavoro verranno illustrati le sintesi iniziali e i risultati ottenuti da uno screening con diversi composti al fosforo e la successiva applicazione del reagente che ha mostrato i migliori risultati con soluzioni standard di 1,2- DG e 1,3-DG e con alcuni campioni di olio d‟oliva calabrese monitorati mediante 31P NMR anche in diversi periodi dell‟anno.