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    Estrogen Related Receptor α (ERRα): a new target linking metabolism to Adrenocortical cancer progression
    (Università della Calabria, 2022-06-14) Nocito, Marta Claudia; Pezzi, Vincenzo; Andò, Sebastiano
    I Carcinomi surrenalici (ACC) sono tumori rari e altamente aggressivi, associati a una prognosi infausta per un alto rischio di recidiva e di opzioni terapeutiche limitate [Stojadinovic A. et al., 2002]. Ad oggi sono stati indicati diversi approcci terapeutici, ma la chirurgia rimane il trattamento di prima scelta per la rimozione del tumore primario o delle metastasi isolate [Crucitti F. et. al., 1996]. L’evidenza della presenza di recidive o metastasi in regioni distali in un terzo dei pazienti trattati chirurgicamente fa emergere la necessità di individuare una terapia adiuvante che possa eliminare questo rischio [Donatini G. et. al., 2014]. Ad oggi, il Mitotano rappresenta l’unico farmaco approvato negli USA e in Europa per il trattamento dell’ACC. La chemioterapia è riservata agli stadi avanzati della malattia, con evidenti metastasi resistenti al trattamento con mitotano. L’eziologia del cancro surrenale rimane ancora ignota, ma studi effettuati negli ultimi 10 anni suggeriscono che alcune mutazioni genetiche nella ghiandola surrenale sono alla base della genesi di un tumore maligno. Quella più diffusa interessa il locus (11p15) del fattore di crescita II insulino-simile (IGF-II). Infatti, l’IGF-II è over-espresso nel 90% degli ACCs e determina un effetto mitogenico autocrino attraverso l’attivazione delle vie di segnalazione mediate dal recettore IGF1R [Logie A. et al., 1999] quale la via Ras/MEK/ERK e Pi3K/Akt. È stata inoltre rilevata una upregulation dell’IGFIR nel 90% dei casi [Giordano T.J. et al., 2003]. Studi seguenti hanno evidenziato la presenza nell’ACC di un’overespressione del recettore estrogenico alfa (ER-α). Sirianni e collaboratori hanno meglio definito i pathways innescati in risposta all’attivazione dell’ER-α dimostrando l’esistenza di un cross-talk tra ERα ed IGFIR [Sirianni R. et al., 2012]. Inoltre, più recentemente [Casaburi I. et al., 2015] è stato osservato come nell’ACC via sia una overespressione dell’ERRα e che tale recettore è implicato nella patogenesi di questo tipo di tumore. È riportato che l’ERRα è un recettore nucleare coinvolto nel controllo di funzioni cellulari che riguardano principalmente il metabolismo energetico e la biogenesi mitocondriale [Villena J.A. et al., 2008] e che la diminuzione dell’espressione di ERRα è associata all’inibizione della crescita delle cellule tumorali [Stein R.A. et al., 2008]. Infatti, diversi studi hanno rilevato come ERRα possa rappresentare un marcatore prognostico del tumore al seno, alle ovaie, al colon e alla prostata [Kraus R.J. et al., 2002; Suzuki T. et al., 2004; Cavallini A. et al., 2005; Cheung C.P. et al., 2005]. La downregulation dell’espressione di ERRα potrebbe inibire, infatti, significativamente la crescita delle cellule tumorali [Wu Q. et al., 2013; Chang C.Y. et al., 2011], mentre la sovraespressione di ERRα è legata ad un esito clinico infausto e conferisce resistenza ai farmaci [Kraus R.J. et al., 2002; Suzuki T. et al., 2004]. Questi dati suggeriscono, quindi, che ERRα rappresenta un nuovo target molecolare per il trattamento del cancro [Stein R.A. et al., 2008]. In uno studio condotto in cellule H295R di tumore adrenocorticale [Casaburi I. et al., 2015], è stato dimostrato che la deplezione di ERRα dopo trattamento con un agonista inverso denominato XCT790, causa la riduzione della massa e della funzione mitocondriale portando all’attivazione di meccanismi che esitano nella morte delle cellule tumorali. Questi risultati confermano che ERRα svolge un ruolo importante nella regolazione della funzione mitocondriale e nella biogenesi mitocondriale nelle cellule di ACC supportando l’ipotesi che può essere considerato come un regolatore “master” della riprogrammazione metabolica nell’ACC. Recentemente è stata dimostrata una correlazione tra uso della curcumina e modulazione dell’espressione dell’ERRα. È stato evidenziato, infatti, come in cellule di osteosarcoma, la curcumina riduce l’espressione genica di ERRα attraverso l’upregolazione del microRNA miR-125. In particolare, è stato osservato come la curcumina promuove l’apoptosi attivando il signalling miR-125/ERRα [Chen P. et al., 2017]. La curcumina, il principale componente dei rizomi essiccati di Curcuma longa, è stata utilizzata come colorante alimentare per secoli nei paesi dell’Asia orientale [Malik M. et al., 2009]. Precedenti studi hanno dimostrato come la curcumina presenta una vasta gamma di attività farmacologiche tra cui quella anti-infiammatoria, anti-diabetica, cardio-protettiva e neuro-protettiva [Aggarwal B.B. et al., 2005]. Inoltre, la curcumina è in grado di promuovere la guarigione di ferite, proteggere dalle lesioni epatiche, dalla formazione di cataratta e dalla tossicità polmonare [Aggarwal B.B. & Harikumar K.B., 2009]. Nel 1995 alcuni ricercatori [Menon L.G. et al., 1995] proposero la possibilità che la curcumina avesse un effetto antitumorale. Da allora, l’attività anticancro della curcumina è stata ampiamente studiata. Prove crescenti suggeriscono che la curcumina può essere utilizzata sia per la prevenzione che per il trattamento in diversi tipi di tumori umani [Anand P. et al., 2008; Ravindran J. et al., 2009; Bar-Sela G. et al., 2010; Quan-Jun Y. et al., 2015]. Negli Stati Uniti, il National Cancer Institute ha classificato la curcumina come agente anticancerogeno e chemo-preventivo di terza generazione [Odot J. et al., 2004]. Sebbene è stato dimostrato in diversi studi come la curcumina svolga un ruolo essenziale nell’inibire la proliferazione e la metastatizzazione delle cellule tumorali [Shishodia S. et al., 2007; Troselj K.G. & Kujundzic R.N., 2014], i meccanismi molecolari alla base del suo effetto antitumorale rimangono poco conosciuti. Inoltre, sebbene la curcumina abbia numerose attività farmacologiche, il suo utilizzo come agente terapeutico non è stato ancora approvato a causa della sua bassa biodisponibilità [Anand P. et al., 2007]. Tra i fattori che contribuiscono a questo limite possono essere inclusi: bassa solubilità in acqua, scarso assorbimento, bassa distribuzione tissutale, alto tasso di metabolismo, inattività dei prodotti metabolici e/o rapida eliminazione e clearance dall’organismo [Ravindranath V. & Chandrasekhara N., 1980]. Gli effetti farmacologici ottimali richiedono una dose orale maggiore di 0,8 g/die. Pertanto, nel corso degli anni, al fine di migliorare il profilo farmacocinetico della curcumina e l’assorbimento cellulare, sono state sviluppate diverse strategie. Queste includono derivati strutturali della curcumina, preparazione di analoghi e nuovi sistemi di somministrazione di farmaci che potrebbero migliorarne la solubilità e prolungarne il tempo di permanenza nel plasma. Recentemente, diverse ricerche sono state effettuate con lo scopo di formulare “delivery systems” più efficienti come ad esempio l’incapsulazione della curcumina in nanoparticelle polimeriche o in liposomi che però non hanno ottenuto molto successo [Ji H. et al., 2016]. Recentemente è stato messo a punto un sistema alternativo ai tradizionali “delivery systems” denominato “Solid Lipid Nanoparticles” (SLN) che offre diversi vantaggi nel trasporto di farmaci poco solubili. Il sistema SLN conferisce alla molecola bioattiva maggiore stabilità e biocompatibilità e minori problemi di tossicità rispetto ad altri sistemi di trasporto. Le SLN possono essere somministrate sia per via orale che per via parenterale o transdermica. A ciò si associa il vantaggio che le metodiche di preparazione delle SLN sono semplici e di facile esecuzione e necessitano di pochi eccipienti nella formulazione [Rompicharla S.V.K. et al., 2017]. Pertanto, la preparazione di una nuova formulazione utilizzando il sistema SLN potrebbe migliorare notevolmente la stabilità, la biodisponibilità e l’efficacia antitumorale della curcumina. Alla luce di questi dati di letteratura, lo scopo di questo lavoro di tesi era di indagare il ruolo di ERRα sui cambiamenti metabolici che si verificano in diverse linee cellulari ACC. Abbiamo anche studiato se i cambiamenti cellulari indotti dalla sovraespressione o dall'esaurimento di ERRα sono in grado di supportare o modulare la progressione dell'ACCCon la proteomica e l'analizzatore Seahorse XF, che consente l'analisi in tempo reale dei flussi glicolitici e mitocondriali, abbiamo studiato e rilevato un ruolo importante di ERRα nella regolazione dei cambiamenti metabolici nelle cellule ACC. Usando cloni stabili che sovraesprimono (ERR+/+) o con un'espressione del gene ESRRA silenziata (shERR-/-) nelle cellule ACC abbiamo rilevato che la sovraespressione di ERRα conferisce alle cellule ACC una migliore forma fisica mitocondriale mentre le cellule ERR-/- hanno una ridotta basale e massimale frequenza respiratoria e una ridotta capacità di riserva. Successivamente abbiamo studiato gli effetti della ridotta espressione di ERRα sulle funzioni bioenergetiche di tre linee cellulari ACC utilizzando XCT790. I risultati del test ATP mostrano che XCT790 ha abbassato i livelli di ATP nelle cellule H295R e SW13 sensibili al mitotano, mentre era inefficace nelle cellule MUC1 resistenti al mitotano. Infatti, l'analisi del contributo energetico dei mitocondri e della glicolisi rivela un'estrema plasticità metabolica nelle cellule MUC1 e H295R rispetto alle cellule SW13, che sembrano mostrare un fenotipo glicolitico. La valutazione delle funzioni mitocondriali ha rivelato la capacità di XCT790 di influenzare negativamente la frequenza respiratoria massima in tutte e tre le linee cellulari. È noto che le alterazioni metaboliche nelle cellule tumorali non sono esclusivamente associate a fenomeni di sopravvivenza e proliferazione ma incidono anche sulla motilità cellulare. I nostri dati hanno rivelato chiaramente un'influenza diretta dell'espressione di ERRα sulla motilità delle H295R. La sovraespressione di ERRα ha aumentato significativamente la migrazione delle cellule H295R e la vimentina del marker EMT mentre la downregulation del recettore metabolico, mediante ablazione genetica o con approcci farmacologici, ha mostrato una riduzione sia della motilità cellulare che dell'espressione della vimentina. Altri dati importanti provenienti dal nostro studio sono l'impatto di ERRα sulla capacità delle cellule H295R di crescere in condizioni non aderenti come sferoidi 3D, una caratteristica dell'aggressività tumorale che caratterizza le cellule staminali tumorali (TIC). XCT790 è stato in grado di ridurre la formazione e la motilità degli sferoidi 3D non solo nelle cellule SW13 ma anche, e soprattutto, nelle cellule MUC-1 resistenti al mitotano suggerendo, ancora una volta, che il targeting di ERRα potrebbe essere una chemioterapia efficace da considerare per il trattamento del mitotano fenotipo ACC resistente. . Nuovi recenti risultati hanno riportato il colesterolo come un nuovo ligando endogeno di ERRα. I nostri esperimenti confermano il ruolo del colesterolo come attivatore di ERRα che induce la motilità cellulare nelle cellule ACC. In questa tesi ci siamo anche chiesti se, oltre al colesterolo, esistessero altre molecole naturali in grado di modulare l'espressione e l'attività di ERRα. La nostra ricerca si è concentrata su un prodotto naturale derivato dalla pianta, la curcumina. I nostri risultati hanno mostrato chiaramente che la curcumina, riducendo l'espressione di ERRα, esercitava un effetto inibitorio dipendente dal tempo e dalla dose sulla crescita delle cellule H295R inducendo l'attivazione di eventi apoptotici. Inoltre, il test per ottenere colture di sferoidi 3D ha confermato come la curcumina possa modulare la capacità delle cellule H295R di espandersi, cioè di ridurre la loro capacità di metastatizzare, un atteggiamento strettamente correlato alla transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) in cui le cellule epiteliali acquisiscono le caratteristiche delle cellule mesenchimali non polarizzate e migratorie. Inoltre, in base al ruolo metabolico di ERRα, l'uso della curcumina ha indotto cambiamenti significativi nel profilo bioenergetico delle cellule H295R. In particolare, i valori OCR ed ECAR ed i parametri energetici derivati dall'analisi dei dati di Seahorse e associati alle funzioni mitocondriali e glicolitiche, sono stati tutti ridotti dalla curcumina in modo dose dipendente. È noto che la limitazione dell'uso terapeutico della curcumina è dovuta principalmente alla sua scarsa biodisponibilità. Pertanto, al fine di migliorare il profilo farmacocinetico e l'assorbimento cellulare della curcumina, abbiamo prodotto SLN di curcumina e abbiamo riscontrato un maggiore effetto inibitorio dose-dipendente sulla proliferazione delle cellule H295R rispetto alla curcumina non modificata. Il trattamento con SLNs-CUR ha una risposta dose-dipendente sulla proliferazione cellulare maggiore rispetto alla curcumina talquale, con un'elevata significatività già alla dose di 10μM alle 24h, fino ad un'inibizione >75% nelle 72h di trattamento. Le cellule sono state anche trattate con il veicolo SLN alle stesse dosi e per 72 ore, per dimostrare che non ha effetti tossici quando somministrato da solo. In conclusione, in questa tesi è stato dimostrato che ERRα è un fattore regolatore chiave che modula il profilo metabolico e di conseguenza la motilità delle cellule ACC. È stato, inoltre, dimostrato che l'inibizione di questo recettore, da parte di molecole sintetiche o naturali, può bloccare fortemente non solo la crescita delle cellule ACC resistenti al mitotano, ma anche i processi di transizione delle cellule ACC a fenotipo più aggressivo e invasivo. Per questo motivo, ERRα può essere considerato un nuovo importante target da tenere in considerazione nella progettazione di una nuova strategia terapeutica per combattere la progressione del cancro corticosurrenale.
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    PELP1, EGR-1 and ERRα as potential targets for new therapies against adrenocortical carcinoma
    (2019-07-30) De Luca, Arianna; Andò, Sebastiano; Pezzi, Vincenzo
    I Carcinomi surrenalici (ACC) sono tumori rari e altamente aggressivi, associati a una prognosi molto sfavorevole, principalmente a causa di un alto rischio di recidiva e di opzioni terapeutiche limitate (Stojadinovic et al. 2002). L'escissione chirurgica completa offre le migliori possibilità di sopravvivenza a lungo termine, ma abbastanza spesso, nonostante la resezione completa, l’incidenza della recidiva è molto frequente (Glover et al. 2013). L’eziologia del cancro surrenale rimane ancora ignota, ma studi negli ultimi 10 anni suggeriscono che alcune mutazioni genetiche nella ghiandola surrenale sono alla base dell'iniziazione di un tumore maligno (Libe et al. 2007; Soon et al. 2008; Giordano et al. 2009). Tuttavia, l'ACC è una malattia estremamente eterogenea e sta diventando chiaro che la patogenesi dell'ACC determina l’alterazione di diversi segnali cellulari e l’interazione di alcuni pathways. Tra questi, il sistema dell’IGF e le vie estrogeno-dipendenti sembrano essere implicati. L’individuazione di fattori coinvolti negli eventi regolatori di tali pathways cellulari può contribuire a chiarire i meccanismi molecolari alla base delle alterazioni ed a individuare potenziali target terapeutici. Il laboratorio di Biologia Applicata e Cellulare dell’Unical, sta lavorando da alcuni anni per chiarire il coinvolgimento dei pathway IGF dipendenti ed estrogeno dipendenti nell’insorgenza e nella progressione del carcinoma surrenalico. In questo lavoro di tesi si è voluto approfondire il ruolo di tre fattori coinvolti in questi pathways:  PELP1 (Scaffold Protein Proline-, Glutamic Acid-, and Leucine-Rich Protein 1);  EGR-1 (Early growth response gene-1);  ERRα (Estrogen Related Receptor α). PELP1 agisce come un coattivatore del recettore dell'estrogeno (ER) e quindi esercita un ruolo essenziale nella modulazione delle funzioni di ER. I coregolatori di ER hanno un ruolo fondamentale nella progressione e nella risposta al trattamento ormonale dei tumori estrogeno-dipendenti. In precedenza il laboratorio di Biologia Applicata e Cellulare dell’Unical ha dimostrato che, nel carcinoma adrenocorticale (ACC), ER è upregolato e l'estradiolo attiva le vie di segnalazione IGF-II/IGF1R definendo il ruolo di questo cross-talk funzionale nella proliferazione delle cellule di ACC, H295R. Lo scopo della prima parte di questo studio è stato determinare se PELP1 è espresso nell’ACC e se possa giocare un ruolo nel promuovere l'interazione tra ER e IGF1R che consente l'attivazione di vie importanti per la crescita delle cellule di ACC. L'espressione di PELP1 è stata rilevata tramite analisi Western blot nei tessuti di ACC e nelle cellule H295R. La riduzione della proliferazione cellulare delle H295R è stata valutata mediante il saggio A3-(4,5-Dimetilthiaoly)-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT) e mediante l’incorporazione della timidina [3H]. PELP1 è espresso nei tessuti di ACC e nelle cellule H295R. Inoltre, il trattamento delle H295R con E2 o IGF-II ha indotto la una formazione di un complesso multiproteico costituito da PELP1, IGF1R, ER e Src, coinvolto nell'attivazione rapida di ERK1/2. Il silenziamento di PELP1 spegne tale via di segnalazione e riduce la crescita delle cellule H295R indotta da E2 e da IGF-II. L’identificazione del complesso PELP1/ER/IGF1R/c-Src come parte della via di segnalazione E2- e IGF-II-dipendente nell’ACC suggerisce che PELP1 è un nuovo ed efficiente potenziale bersaglio, per ridurre la crescita dell'ACC. Nella seconda parte di questo lavoro di tesi abbiamo focalizzato la nostra attenzione sul recettore EGR-1, perché in uno studio precedente si è dimostrato che il trattamento della linea cellulare di carcinoma adrenocorticale, H295R con G-1, l’agonista non steroideo, ad alta affinità per GPER (G protein-coupled estrogen receptor 1) ha ridotto la crescita tumorale in vitro ed in vivo attraverso un meccanismo GPER-indipendente. Inoltre, abbiamo osservato che il trattamento con G-1 induce arresto del ciclo cellulare ed apoptosi a seguito di un'attivazione sostenuta di ERK1/2. A partire dai nostri risultati pubblicati, abbiamo eseguito uno studio di microarray che ha chiaramente evidenziato una forte e significativa up-regolazione del gene EGR-1 nelle cellule H295R trattate per 24 ore con la concentrazione 1 micromolare di G-1. I risultati di microarray sono stati confermati dalla RT-PCR e dall’analisi Western-blot, nonché dall’ immunofluorescenza che ha rivelato una significativa colorazione nucleare per EGR-1 dopo il trattamento con G-1. EGR-1 è un punto di convergenza di molte cascate di segnali intracellulari che controllano la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali così come altri segnali che riguardano il meccanismo di morte cellulare. Abbiamo rilevato che l'aumento dell'espressione di Egr-1 era una conseguenza dell'attivazione di ERK, ROS-dipendente mediata da G-1, prontamente invertita dalla presenza dell'antiossidante n-acetil-cisteina. Infine, abbiamo osservato che il silenziamento dell'espressione del gene EGR-1 ha invertito gli effetti principali indotti da G-1 nelle cellule di ACC, inclusa la upregolazione del regolatore negativo del ciclo cellulare, p21Waf1/Cip1 e del regolatore positivo della via apoptotica mitocondriale, BAX, così come l'inibizione della crescita cellulare. L’identificazione della via di segnalazione ROS/MAPK/Egr-1/BAX come potenziale effetto off-target del G-1 potrebbe essere utile nell'implementazione dell'approccio farmacologico per la terapia dell’ACC. Nell’ultima parte di questo lavoro di tesi abbiamo concentrato la nostra attenzione sul ruolo dell’ERRα, un target a valle di diversi pathways molecolari coinvolti nella patogenesi dell’ACC, la cui attività può essere modulata da diversi co-regolatori, tra cui il colesterolo. In un recente studio del laboratorio del Prof. Pezzi stati testati gli effetti dell'agonista inverso ERRα, XCT790, sulle H295R. Il trattamento con XCT790 (1-5-10 μM) ha diminuito i livelli della proteina ERRα in modo dose-dipendente causando anche un'inibizione dose-dipendente della crescita cellulare dopo 48-72 ore di trattamento. E’ stato inoltre studiato l’effetto in vivo dell’XCT790 su xenotrapianti di H295R. Topi trattati con XCT790 (2,5 mg / Kg) presentavano una significativa riduzione della crescita del tumore rispetto al gruppo di controllo trattato col veicolo. Inoltre, un aumento dei livelli di colesterolo nel siero è stato riscontrato in uno studio condotto su 152 pazienti con ACC. La maggior parte di questi pazienti sono stati trattati con mitotano, noto per indurre epatotossicità e disregolazione del metabolismo dei lipidi, eventi che potrebbero determinare l'aumento di Chol. Inoltre, i nostri dati sul siero di 28 pazienti con ACC trattati con il mitotano mostrano livelli di Chol superiori ai normali valori fisiologici (248 ± 11 mg / dl, media ± se). L'analisi di questi campioni ha mostrato che i livelli di Chol totali in terapia erano significativamente superiori a quelli prima della terapia (da 167 ± 21 a 229 ± 25 mg / dl). l nostri dati in vitro mostrano che la sovraespressione di ERRα in un modello di cellule tumorali corticosurrenali (H295RERRα) è in grado di aumentare la proliferazione cellulare solo quando il siero conteneva lipoproteine. Questi dati suggerisco che ERRα richiede Chol come un agonista funzionale nelle cellule di ACC. Basandoci su questi dati, abbiasmo ipotizzato che il trattamento a lungo termine con mitotano, aumentando i livelli di Chol, favorisca l'attivazione di ERRα selezionando un fenotipo di ACC più invasivo e metastatico. Questi dati combinati con i nostri risultati suggeriscono che il complesso Chol/ERRα/PCG1α è un target idoneo a controllare la crescita dell'ACC. Noi ipotizziamo che l’ERRα potrebbe essere un "regolatore principale" di riprogrammazione del metabolismo nell’ACC. In effetti, la deplezione di ERRα nelle cellule H295R ha causato una riduzione della massa e della funzione mitocondriale. Inoltre, i nostri risultati dimostrano che la sovraespressione di ERRα aumenta drasticamente l'assorbimento di glucosio nelle cellule H295R, supportando l'ipotesi che ERRα sia coinvolto nell'adattamento metabolico dell'ACC. Inoltre il trattamento delle cellule H295R con XCT790 per 24 ore (un tempo inferiore a quello richiesto per causare la morte cellulare), riduce significativamente la migrazione cellulare, al contrario, la sovraespressione di ERRα aumenta questo processo. Di conseguenza, l'espressione ectopica di ERRα aumenta i livelli dei marker dell’EMT (N-Cadherin, Vimentin, Slug), mentre l’XCT790 blocca la loro up-regulazione. Un'altra osservazione interessante è l'aumento delle cellule anoikis-resisistenti in presenza della sovraespressione di ERRα. Inoltre la sovraespressione di ERRα nelle H295R aumenta la crescita in condizioni di aderenza indipendente, consente la formazione e aumenta il numero di sferoidi 3D (H295RSph). Abbiamo sviluppato H295R come sferoidi per 5 giorni, dissociati e riseminati settimanalmente nel mezzo per gli sferoidi per 5 settimane (H295RSph-5), prima di testare le cellule per la motilità. La migrazione di queste cellule era superiore alle cellule aderenti. Le H295RSph-5 hanno una maggiore espressione di marcatori mesenchimali come Vimentin, N-cadherin e Slug se confrontati con le H295R coltivate in adesione. Abbiamo valutato gli effetti metabolici indotti dal trattamento con l’agonista inverso del recettore ERRα, XCT790, sulle cellule H295R, tramite l’analisi del tasso di consumo di ossigeno (OCR) e del tasso di acidificazione extracellulare (ECAR). Abbiamo dimostrato che il trattamento con XCT790 influenza profondamente il metabolismo ossidativo e glicolitico delle cellule H295R, infatti è in grado di ridurre il consumo di ossigeno, la capacità glicolitica e la riserva glicolitica, in maniera dosedipendente. Similmente agli effetti metabolici indotti dall’XCT790, abbiamo osservato che anche le cellule H295R trattate con Simvastatina presentato una funzione mitocondriale ridotta come dimostrato dalla diminuzione dei valori OCR ed ECAR. In conclusione, nel nostro studio abbiamo valutato gli effetti del trattamento con l'agonista inverso di ERRα e del silenziamento stabile di ERRα in un modello sperimentale di carcinoma adrenocorticale. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che ERRα svolge un ruolo fondamentale nella transizione epitelialemesenchimale e nella resistenza all’anoikis nelle cellule tumorali di ACC. I risultati ottenuti hanno confermato, nel nostro modello sperimentale, il ruolo funzionale di ERRα nell'attività mitocondriale e nel metabolismo ossidativo e glicolitico cellulare, suggerendo che ERRα svolge un ruolo fondamentale nella riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali di ACC proponendolo come potenziale bersaglio terapeutico del carcinoma adrenocorticale. Il lavoro è stato oggetto di due pubblicazioni scientifiche: 1. CASABURI, IVAN*, AVENA, PAOLA*, DE LUCA, ARIANNA*, SIRIANNI, ROSA, RAGO, VITTORIA, CHIMENTO, ADELE, TROTTA, FRANCESCA, CAMPANA, CARMELA, RAINEY, WILLIAM E., PEZZI, VINCENZO (2017). GPER-independent inhibition of adrenocortical cancer growth by G-1 involves ROS/Egr-1/BAX pathway. ONCOTARGET, vol. 8, p. 115609-115619, ISSN: 1949-2553, doi: 10.18632/oncotarget.23314 *These authors contributed equally to this work. 2. DE LUCA ARIANNA, AVENA PAOLA, SIRIANNI ROSA, CHIMENTO ADELE, FALLO FRANCESCO, PILON CATIA, CASABURI IVAN, PEZZI VINCENZO. (2017). Role of Scaffold Protein Proline-, Glutamic Acid-, and Leucine-Rich Protein 1 (PELP1) in the Modulation of Adrenocortical Cancer Cell Growth. CELLS, vol. 6, ISSN: 2073-4409, doi: 10.3390/cells6040042 Inoltre, questo lavoro ha contribuito alla realizzazione di due REVIEWS: 1. CASABURI IVAN, CHIMENTO ADELE, DE LUCA ARIANNA, NOCITO MARTA, SCULCO SARA, AVENA PAOLA, TROTTA FRANCESCA, RAGO VITTORIA, SIRIANNI ROSA, PEZZI VINCNZO. (2018). Cholesterol as an Endogenous ERRα Agonist: A New Perspective to Cancer Treatment. Front Endocrinol (Lausanne). Sep 11;9:525. doi: 10.3389/fendo.2018.00525. eCollection 2018. Review. 2. CHIMENTO ADELE, CASABURI IVAN, AVENA PAOLA, TROTTA FRANCESCA, DE LUCA ARIANNA, RAGO VITTORIA, PEZZI VINCENZO, SIRIANNI ROSA. (2018). Cholesterol and Its Metabolites in Tumor Growth: Therapeutic Potential of Statins in Cancer Treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jan 21;9:807. doi: 10.3389/fendo.2018.00807. eCollection 2018. Review.
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