Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione

Activation of lipid metabolism is an early event in carcinogenesis and a central hallmark of many tumors. Fatty acid synthase (FASN) is a key lipogenic enzyme catalyzing the terminal steps in the de novo biogenesis of fatty acids. In cancer cells, FASN may act as a metabolic oncogene given that it confers growth and survival advantages to these cells, whereas its inhibition effectively and selectively kills tumor cells. Hormones like estrogens and growth factors contribute to the transcriptional regulation of FASN expression also through the activation of downstream signaling and a crosstalk among diverse transduction pathways. In this study, we demonstrate for the first time that 17β-estradiol (E2) and the selective GPER ligand G-1 regulate FASN expression and activity through the GPER-mediated signaling which involved the EGFR/ERK/c-fos/AP1 transduction pathway, as ascertained by using specific pharmacological inhibitors, performing gene-silencing experiments and ChiP assays in breast SkBr3, colorectal LoVo, hepatocarcinoma HepG2 cancer cells and breast cancerassociated fibroblasts (CAFs). In addition, the proliferative effects induced by E2 and G-1 in these cells involved FASN as the inhibitor of its activity, named cerulenin, abolished the growth response to both ligands. Our data suggest that GPER may be included among the transduction mediators involved by estrogens in regulating FASN expression and activity in cancer cells and CAFs that strongly contribute to cancer progression.

I tumori maligni più abbondanti nella popolazione maschile di età compresa tra i 17 ed i 45 anni, sono i tumori delle cellule germinali (GCTs). Essi comprendono un gruppo eterogeneo di neoplasie in termini istologici, di marker d’espressione ed età di manifestazione. I tumori delle cellule germinali testicolari negli adolescenti e negli adulti (TGCTs) possono essere classificati in tumori seminomatosi (GCT di tipo II) e non seminomatosi. Nel nostro studio prenderemo in considerazione il GCT di tipo II, utilizzando come modello sperimentale la linea cellulare TCam2, ad oggi unica al mondo ampiamente caratterizzata e comprendente tutte le caratteristiche del seminoma umano, originata dalla lesione primaria di un seminoma testicolare sinistro di un paziente di 35 anni. La difficoltà di avere un modello cellulare valido per i tumori seminomatosi è il motivo principale che rende il tumore testicolare uno dei tumori meno studiati. La ricerca sul cancro testicolare continua ad investigare e studiare terapie volte ad indurre la morte nelle cellule tumorali. Recentemente, il metabolismo energetico è considerato un obiettivo innovativo nelle terapie antitumorali, in quanto le alterazioni metaboliche sono una caratteristica comune dei tessuti cancerosi. Il fenotipo metabolico maggiormente caratterizzante e per prima osservato nelle cellule cancerose è quello conosciuto come Effetto Warburg, che prevede la produzione di ATP attraverso la glicolisi invece che attraverso la fosforilazione ossidativa, anche in presenza di normali concentrazioni di ossigeno (Barger JF et al. 2010). Tuttavia, la riprogrammazione metabolica nei tumori si estende oltre l'Effetto Warburg. In effetti, la teoria classica sul metabolismo delle cellule tumorali (aumento dell'attività glicolitica e down-regolazione della fosforilazione ossidativa) è ancora oggetto di indagini in quanto numerosi studi hanno dimostrato che le cellule tumorali possono vivere in un ampio spettro di stati bioenergetici che variano dalla predominanza del fenotipo glicolitico, glicolitico parzialmente ossidativo, fino a quello prevalentemente fosforilativo (Smolková K et al. 2011). Gli estrogeni ed i loro recettori, sono in grado di modulare diversi aspetti del metabolismo cellulare come quello glucidico o lipidico, un’alterazione dei loro pathways trasduzionali è stata correlata infatti allo sviluppo di malattie metaboliche (Faulds Malin Hedengran, 2012). Nel nostro precedente studio abbiamo evidenziato un link tra ERβ/PTEN che attivato dall’estradiolo, induce la morte di tali cellule mediante autofagia e necroptosi (Guido C. et al. 2012). Poiché, morte cellulare e metabolismo energetico sono strettamente correlati, abbiamo ipotizzato che il link E2/ERβ/PTEN possa indurre una alterazione anche nella riprogrammazione metabolica nelle cellule di SE. Il ruolo di PTEN nella sopravvivenza e proliferazione cellulare è stato già riportato, inoltre PTEN è in grado di influenzare alcuni pathways metabolici come il metabolismo del glucosio (Madeline B, 2002), ed il metabolismo lipidico (Qiu W. 2008; Juan Liu, 2012; Ana Ortega-Molina and Manuel Serrano, 2013). Lo scopo di questo studio è quello di investigare un potenziale cross-talk funzionale tra E2, ERβ e PTEN nell’interferire sulla riprogrammazione metabolica delle cellule TCam2 di seminoma umano, così da ampliare le nostre conoscenze sul ruolo e sulla regolazione del gene PTEN oltre che sulla biologia di questo tipo di tumore. I nostri dati evidenziano un nuovo ruolo dell’ERβ come tumor suppressor, indicando che il meccanismo attraverso cui l’E2 induce la morte delle cellule TCam2 avviene anche attraverso l’alterazione della riprogrammazione metabolica in cooperazione con il gene PTEN. Ad oggi, il metabolismo di questa linea cellulare non è stato ancora investigato e pertanto il nostro lavoro contribuirà a migliorare le conoscenze su questo aspetto della biologia del seminoma umano. Concludendo, i nostri risultati supportano l’idea di una dipendenza estrogenica del tumore testicolare come già riportato in letteratura, indicando l’ERβ come possibile target terapeutico per il trattamento di questa condizione patologica.

Dipartimento di Farmacia e Scienze della Salute e della Nutrizione - Tesi di Dottorato

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