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Subject: search.filters.subject.Tumore

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    Design and biological evaluation of new anticancer agents vehicled in innovative pharmaceutical matrices
    (Università della Calabria, 2020-02-25) Ceramella, Jessica; Cerra, Maria Carmela; Gabriele, Domenico; Sinicropi, Maria Stefania
    Tra tutti i tumori, quello al seno e all’utero rappresentano la principale causa di morte nelle donne. Una grande sfida è oggi rappresentata dallo sviluppo di agenti nuovi e più efficaci in grado di possedere buona attività antitumorale, evitando l’insorgenza di effetti collaterali e di fenomeni di resistenza. In questo ambito, l’attività svolta durante il dottorato di ricerca ha riguardato lo studio delle proprietà antitumorali di nuove molecole di sintesi, quali analoghi di noti antitumorali. In particolare, la ricerca ha evidenziato gli interessanti effetti antiproliferativi su diverse linee cellulari di tumore al seno a all’utero di composti a struttura carbazolica, analoghi dei farmaci noti Ellipticina e Vinblastina. Molti di questi composti sono stati in grado di indurre morte cellulare per apoptosi nelle cellule tumorali, per inibizione delle topoisomerasi e/o della polimerizzazione della tubulina. Una promettente attività multi-target si è anche ottenuta con complessi metallici dell’oro a nucleo carbenico, analoghi del Cisplatino, molecole di grande interesse e che, pertanto, potrebbero rappresentare validi candidati per lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali. Considerando poi che negli ultimi anni il riutilizzo di farmaci già noti, in grado di agire su nuovi target, risulta di notevole interesse scientifico, in quanto ciò consente di ridurre gli sforzi della ricerca sia in termini pratici che economici, si è pensato di valutare l’attività antitumorale esercitata da alcuni analoghi sintetici della Talidomide. È risultato che essi sono stati capaci di indurre apoptosi interferendo con i processi di metastatizzazione e di angiogenesi. Ulteriori investigazioni hanno riguardato lo studio di molecole di origine naturale ed in particolare le proprietà biologiche della Quercetina e di suoi analoghi. Alcuni di essi hanno mostrato, oltre ad una marcata attività antitumorale sulla linea metastatica di breast cancer MDA-MB-231, anche una duplice azione, in quanto abili a proteggere le cellule sane dallo stress ossidativo ed anche ad indurre produzione di specie reattive dell’ossigeno, con conseguente morte cellulare nelle cellule tumorali. Inoltre, sono state realizzate e studiate alcune formulazioni per farmaci noti quali il Sunitinib, la Quercetina e il Cisplatino, che hanno permesso di ottenere molecole con profili farmaceutici migliorati, in termini di solubilità, tossicità, stabilità e rilascio. È noto, infatti, che lo sviluppo di nuovi agenti è molto dispendioso in termini di tempo e denaro, perciò oggigiorno il miglioramento della sicurezza e dell’efficacia di farmaci noti attraverso il drug delivery sta diventando un’alternativa “smart”, soprattutto in campo oncologico. I promettenti risultati ottenuti durante la ricerca, considerato che le varie molecole studiate sono state preparate con vie sintetiche semplici, che molte di esse hanno mostrato una buona attività antitumorale con assenza di citotossicità sulle cellule sane e che hanno coinvolto importanti target biologici, studi futuri verteranno sull’approfondimento delle loro proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche grazie a studi pre-clinici. Ciò consentirà di aprire nuove ed interessanti prospettive per lo sviluppo e l’impiego di questi “tools” in oncologia.
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    Relevance of nuclear IRS-1 in breast cancer
    (2013-10-23) Morelli,Catia; Andò,Sebastiano; Sisci,Diego
    Insulin receptor substrate 1 (IRS-1), one of the major molecules transmitting signals from the insulin and insulin-like growth factor 1 receptors, has been implicated in breast cancer. Recently, data obtained in different cell models, suggested that in addition to its conventional role as a cytoplasmic signal transducer, IRS-1 can function in the nuclear compartment. However, the role of nuclear IRS-1 in breast cancer has never been addressed. Experiments undertaken in our laboratory showed that in estrogen receptor α (ERα)-positive MCF-7 cells 1) a fraction of IRS-1 is translocated to the nucleus upon 17-β-estradiol (E2) treatment; 2) E2-dependent nuclear translocation of IRS-1 is blocked with the antiestrogen ICI 182,780; 3) nuclear IRS-1 colocalizes and coprecipitates with ERα; 4) the nuclear IRS- 1:ERα complex is recruited to the E2-sensitive pS2 gene promoter. Furthermore, transfection reporter assays with E2-sensitive promoters suggested that the presence of IRS-1 modulates ERα activity at estrogen response element (ERE)-containing DNA. Furthermore, since the expression of nuclear IRS-1 in breast cancer biopsies has never been examined, we wanted to assess whether nuclear IRS-1 is present in breast cancer and non-cancer mammary epithelium and if it correlates with other markers, especially ERα. Parallel studies were done for cytoplasmic IRS-1. IRS-1 and ERα expression was assessed by immunohistochemistry. Data were evaluated using Pearson correlation, linear regression, and ROC analysis. Nuclear IRS-1 was expressed at low levels in normal mammary epithelial cells and at higher levels in benign tumors, ductal carcinoma, and lobular carcinoma. Similarly, ERα expression was low in normal cells and benign tumors, but high in ductal and lobular cancer. Nuclear IRS-1 and ERα positively correlated in ductal breast cancer and benign tumors, but were not associated in lobular cancer and normal mammary epithelium. In ductal carcinoma, both nuclear IRS-1 and ERα negatively correlated with tumor grade, size, mitotic index, and lymph node involvement. Cytoplasmic IRS-1 was expressed in all specimens and positively correlated with ERα in ductal cancer. A positive association between nuclear IRS- 1 and ERα is a characteristic for ductal breast cancer and marks a more differentiated, nonmetastatic phenotype. In summary, our data suggest the existence of interactions between IRS-1 and ERα occurring in the nucleus. These interactions might represent a novel aspect of ER/IGF-I crosstalk in breast cancer.
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    Expression of the K303R estrogen receptor alfa mulation induces hormonal resistance in breast cancer
    (2013-10-21) Giordano,Cinzia; Sisci,Diego; Andò,Sebastiano; Catalano,Stefania
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    T3/TRPr indaces proltferutive effects on pupillury thyroid cuncer cells FB2
    (2013-07-01) Perri, Anna; Sisci, Diego; Andò, Sebastiano
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